In de lanceringstrailer van A Plague Tale: Innocence is te zien hoe Amicia en Hugo een duister avontuur beleven in een door oorlog verscheurd Frankrijk. Ze worden achtervolgd door de Inquisitie en eindeloze hordes van duivelse ratten.
A Plague Tale: Innocence speelt zich af in Frankrijk in het jaar 1349, wanneer het land wordt geteisterd door de Zwarte Dood. Amicia moet haar jongere broer Hugo beschermen, terwijl de twee worden achtervolgd door de Inquisitie en proberen te overleven in de meedogenloze wereld. Hugo leidt bovendien aan een mysterieuze ziekte.